Sindromul Turner: ce este, de ce apare, cum diagnosticăm și tratăm?

12.11.2023

Sindromul Turner este cea mai frecventă anomalie cromozomială a cromozomilor sexuali întâlnită la pacientele cu fenotip feminin, afectând 25-50 din 100 000 de femei. Este o afecțiune care implică numeroase organe și sisteme și necesită monitorizare pe durata întregii vieți și îngrijire multidisciplinară. În ultimii ani au fost înregistrate numeroase progrese în înțelegerea acestei afecțiuni care au fost sumarizate într-un consens recent publicat (iunie 2024). Acest articol își propune să prezinte cele mai recente și detaliate informații despre sindromul Turner, cum este definit, care sunt cauzele acestuia, cum se stabilește diagnosticul și care sunt cele mai actuale abordări terapeutice.

Autor: Dr Teodora Elena Gheorghe, medic specialist endocrinolog

Actualizat de Dr. Alice Albu, medic primar endocrinolog. Ultima actualizare 2.01.2025

1. Ce este sindromul Turner: Definiție.

Sindromul Turner este o anomalie a cromozomilor sexuali întâlnită la paciente cu fenotip (aspect) feminin care prezintă un cromozom X intact și absența completă sau parțială a celui de al doilea cromozom sexual, în asociere cu cel puțin o manifestare clinică caracteristică. Printre manifestările clinice tipice se numără aspectul facial cu gâtul lat și limfedemul, dar și alte trăsături introduse mai recent (2017) precum deficitul de creștere staturală (viteză de creștere scăzută, statură joasă sau nanism), insuficiența ovariană (pubertatea întârziată), pierderea auzului, anomaliile congenitale cardiovasculare, renale sau scheletale, alături de profilul neurocomportamental particular și alte condiții asociate frecvent cu sindromul Turner (hipotiroidismul, boala celiacă).

2. De ce apare sindromul Turner: cauzele

La persoanele cu cariotip normal sunt prezenți 46 de cromozomi (23 de perechi de cromozomi), dintre care doi cromozomi sexuali. Astfel, persoanele de sex feminin au doi cromozomi X (cariotip 46XX), câte unul moștenit de la fiecare din părinți, iar cele de sex masculin au un cromozom X moștenit de la mamă și un cromozom Y moștenit de la tată (cariotip 46XY). La pacientele cu sindrom Turner este prezent un singur cromozom sexual X, al doilea cromozom sexual fiind absent, incomplet sau modificat structural. Această anomalie genetică poate fi consecința absenței cromozomului sexual de la nivelul unuia dintre gameți (spermatozoid sau ovul) la momentul fecundării, rezultând un embrion care va avea în toate liniile celulare un singur cromozom X. Această situație se numește monosomie X (cariotip 45X0). Alteori însă, defectul cromozomial apare după formarea embrionului printr-o eroare în multiplicarea celulară, rezultând mai multe linii celulare dintre care o parte cu cariotip 45X0 și altele cu cariotip normal sau patologic.

În majoritatea situațiilor, sindromul Turner nu este o boală moștenită, fiind mai degrabă rezultatul unor erori genetice. Asfel, nu se consideră că părinții unui copil cu sindrom Turner au un risc crescut de a avea un alt copil ce aceeași boală. Totuși, în situații foarte rare datorate unei deleții parțiale a unui cromozom X, afecțiunea poate fi transmisă de la o generație la alta.

Variantele genetice întâlnite la pacientele cu sindrom Turner sunt următoarele

Monosomia X (cariotipul 45X0). Această variantă genetică este prezentă în toate celulele somatice ale pacientei și este întâlnită la aproximativ 40-50% dintre pacientele cu sindrom Turner
Mozaicismele 45X0/46XX. Reprezintă 15-25 % din cazurile de sindrom Turner
Mozaicismele 45X0/46XY. Reprezintă 10-12 % din cazurile de sindrom Turner și se referă doar la acele paciente cu fenotip feminin.
Mozaicismele 45X0/47XXX sau 45X0/46XX/47XXX. Reprezintă 3% din cazurile de sindrom Turner
Modificări structurale ale cromozomului X. Cuprind variantele cu cromozom inelar, izocromozom izodicentric sau deleții ale porțiunii distale ale brațului scurt al cromozomului X

Însă nu toate anomaliile structurale ale cromozomului X sunt considerate ca făcând parte din sindromul Turner. Astfel, delețiile mici ale cromozomului X pot fi asociate cu caracteristici clinice distincte care nu fac parte din tabloul sindromului Turner. Astfel, delețiile distale ale brațului scurt al cromozomului X (Xp22.33) sunt asociate cu statură joasă, fără risc crescut pentru anomalii cardiace sau insuficiență ovariană și sunt descrise ca sindrom Leri-Weill. Delețiile distale ale brațului lung al cromozomului X (Xq24) se asociază cu amenoree, dar fără alte anomalii caracteristice sindromului Turner și se consideră a avea o formă de insuficiență ovariană prematură. Pacienții cu mozaicisme 45X0/46XY care nu au aspect feminin (au organe genitale externe masculine sau intermediare), de asemenea nu sunt incluși în categoria de sindrom Turner.

Modificările genetice influențează manifestările clinice și anomaliile de dezvoltare întâlnite la fiecare pacientă în parte. Spre exemplu, numărul redus al genelor SHOX care se află la nivelul extremităților cromozomului X, este responsabil de apariția staturii joase și a anomaliilor scheletice. Cu toate acestea, multe aspecte legate de relația genetică-expresie clinică rămân încă incomplet clarificate.

3. Manifestări clinice ale sindromului Turner

Sindromul Turner poate fi identificat înainte de naștere, în perioada de nou-născut sau mai târziu de obicei în copilărie sau adolescență. Efectuarea testelor pentru identificarea sindromului Turner poate fi indicată în prezența manifestărilor înalt sugestive pentru boală. În funcție de specificitate, sunt suficiente pentru indicarea testelor diagnostice una sau cel puțin două manifestări din cele de mai jos:

O singură manifestare din cele de mai jos:

- higroma chistică sau hidrops fetal (identificat ecografic), în special dacă este sever

- statură joasă fără o cauză identificabilă

- defecte cardiace congenitale stângi (cu excepția bicuspidiei aortice): coarctație de aortă; stenoză aortică; anomaliile valvei mitrale; sindrom de hipoplazie cardiacă stângă

- pubertate întârziată sau amenoree primară, pubertate oprită în evoluție sau amenoree secundară

- trăsături fizice sugestive (Down-slanted palpebral fissures; pliuri epicantice; urechi jos inserate; micrognație; palat îngust; gât scurt și lat; cu aspect palmat-pteriygium colli)

Cel puțin două manifestări din cele de mai jos:

- anomalii renale (rinichi în potcoavă, agenezie sau hipoplazie)

- deformitate Madelung
- tulburări neuropsihologice sau psihiatrice
- nevi melanocitari sau multiplii tipici
- unghii displazice sau hipercovexe
- alte anomalii cardiace congenitale
- scăderea auzului sub 40 de ani în asociere cu statură joasă

atunci când ecografic se evidențiază creșterea translucenței nucale, coarctație de aortă, anomalii cardiace sau anomalii ale rinichiului. La nou-născuții de sex feminin se poate observa limfedem congenital (acumulare subcutanată de limfă) la nivelul mâinilor și picioarelor, gât scurt cu exces de piele pe ceafă, displazia unghiilor, oasele metacarpiene 4 și 5 scurte. Odată cu înaintarea în vârstă apare statura joasă la aceste paciente. Acestea au un torace mai lat cu distanță intermamelonară mare și inserția joasă a părului pe ceafă. De obicei aceste paciente au o inteligență normală, dar pot prezenta dificultăți de învățare, afectând mai ales calculul, memoria și atenția. Pacientele adolescente cu sindrom Turner au pubertate întârziată sau amenoree primară (lipsa menstruației) din cauza insuficienței ovariene premature.

Aceste paciente au un risc cardiovascular crescut din cauza malformațiilor cardiace (valvă aortică bicuspidă sau anomalii ale venelor pulmonare). Apar deficiențe de auz din cauza otitelor recurente sau surdității neurosenzoriale. Sunt prezente de asemennea și anomalii renale (rinichi în potcoavă).

Crește riscul de boli tiroidiene autoimune la pacientele cu acest sindrom, iar din cauza disgeneziei gonadale există risc crescut de gonadoblastom.

4. Evaluarea pacientelor cu sindrom Turner

Sindromul Turner se poate diagnostica înainte de naștere prin biopsie de vilozități coriale sau amniocenteză și diagnosticul e confirmat prin efectuarea cariotipului după naștere. Testarea genetică prin efectuare de cariotip este necesară și la pacientele care prezintă manifestări clinice sugestive.

La adolescentele cu pubertate întârziată sau amenoree primară nivelul crescut de FSH poate fi sugestiv pentru sindromul Turner, dar AMH este un marker mai sensibil pentru insuficiența ovariană prematură. Dacă primul cariotip efectuat la pacientele cu sindrom Turner suspectat clinic este normal, este necesară repetarea acestuia.

Odată ce diagnosticul este confirmat managementul include și evaluarea complicațiilor precum anomaliile cardiace, renale, auditive și dificultățile de învățare. La prima evaluare a acestor paciente se efectuează ecografie renală, ecocardiografie și în unele cazuri RMN. Alte analize de laborator de screening includ: evaluarea funcției tiroidiene și evaluare pentru boală celiacă începând cu vârsta de 4 ani. De la vârsta de 10 ani se pot efectua: glicemie, hemoglobina glicată, transaminaze, creatinină, sumar de urină în vederea depistării diabetului zaharat, anomaliilor hepatice și bolii renale.

5. Tratamentul și managementul sindromului Turner

Statura joasă (nanism). Pacientele cu sindrom Turner au statură joasă ce necesită monitorizare. Dacă statura joasă nu este tratată corespunzător înălțimea finală va fi cu 20 cm mai mică la aceste paciente comparativ cu femeile sănătoase. Acest sindrom nu produce deficit de hormon de creștere, dar pacientele răspund bine la administrarea acestui tratament. Odată ce înălțimea finală este atinsă și nu mai există potențial de creștere tratamentul se oprește.

Anomaliile cardiace. Odată ce diagnosticul de sindrom Turner este stabilit, evaluarea cardiacă presupune efectuarea de EKG, măsurarea tensiunii arteriale și ecocardiografie (sau RMN cardiac). Pacientele ce prezintă interval QT prelungit trebuie să evite unele medicamente. Coarctația de aortă se corectează chirurgical. Tensiunea arterială trebuie menținută în limite normale.

Dificultățile de învățare. Pacientele cu sindrom Turner ce prezintă dificultăți de învățare pot avea nevoie de programe educaționale speciale.

Tulburările auditive. Se recomandă evaluare audiometrică la intervale regulate.

Anomaliile renale. Evaluarea renală presupune efectuarea ecografiei de rinichi. Poate apărea hidronefroză cu creșterea riscului de pielonefrită ce necesită intervenția medicului nefrolog.

Insuficiența ovariană. La aceste paciente se evaluează nivelul de FSH și AMH în jurul vârstei de 11 ani. Tratamentul cu estrogen se începe la vârsta de 11-12 ani dacă nu este prezentă dezvoltarea sânilor. Mai târziu se adaugă progesteron pentru prevenirea hiperplaziei endometriale și inducerea sângerării ciclice. Din cauza depleției foliculare, femeile cu acest sindrom sunt infertile.

Osteoporoza. Aceste paciente sunt la risc de a dezvolta osteoporoză, iar acest risc e diminuat de tratamentul cu estrogen și suplimentele de vitamina D și calciu.

Screening pentru alte comorbidități. Așa cum am menționat anterior aceste paciente au risc mai mare de a dezvolta alte comorbidități. Se recomandă evaluare pentru:

boala celiacă: anticorpi anti transglutaminază de tip Ig A odată la 2 ani începând cu vârsta de 2 ani;
tiroidită autoimună: TSH, FreeT4 și anticorpi anti-tiroidieni anual începând cu vârsta de 4 ani;
anomalii hepatice: transaminaze, GGT și fosfataza alcalină anual începând cu vârsta de 10 ani; este necesară evaluare gastroenterologică dacă există modificări semnificative;
sindrom metabolic: hemoglobina glicozilată anual începând cu vârsta de 10 ani;
deficit sau insuficiență de vitamina D: 25 hidroxi vitamina D;
gonadoblastom: prezența cromozomului Y impune efectuarea operației de îndepărtare a gonadelor.

6. Prognosticul pacientelor cu sindrom Turner

Pacientele cu sindrom Turner au o rată de mortalitate crescută de circa 3 ori mai mare față de populația generală, factorii de risc fiind: boala cardiovasculară, anevrismul de aortă, diabetul zaharat, bolile renale sau hepatice.

SURSE:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554621/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28705803/
Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: Proceedings from the 2023 Aarhus International Turner Syndrome Meeting. European Journal of Endocrinology, Volume 190, Issue 6, June 2024, Pages G53–G151, https://doi.org/10.1093/ejendo/lvae050